本轮实验围绕骨架跃迁场景，验证「生成模型 + 物理打分」两段式流程的可用性。任务设定：给定已确认的靶点结合口袋与已知活性分子，要求生成结构新颖、可合成、且预测亲和力不劣于原分子的候选。
流程上先用条件生成模型（基于口袋原子特征与药效团约束）产出约 2 万条候选 SMILES，经合法性校验、PAINS 与合成可达性（SA<4）过滤后剩约 3200 条；再用对接打分与 MM-GBSA 重打分排序，取前 50 条做人工复核。
要点：
· 阶段数据：过滤后候选的新颖性（与已知活性分子 Tanimoto<0.4）约 78%，其中 12 条在公开活性数据中无近邻；对接打分前 50 条与原分子的打分分布重叠度约 62%。
· 下一步：接入主动学习循环，把每轮湿实验的实测活性与溶解度反馈回生成模型，压低高分低活候选比例；同时评估 3D 构象生成对打分稳定性的影响。
需要说明的是，上述指标仅代表计算侧排序能力，不等同于实验活性。生成模型的价值在于把枚举空间从「凭经验想到的几十个」扩到「可解释的几千个」，最终判断仍依赖实测。
评论