分子生成与虚拟筛选最常见的失真是：模型在二维打分函数上把分数刷得很高，落到实验台上却无法合成或无法成靶。本期实验室把交付重点从“生成更多”调整为“生成可用”，在生成与筛选之间插入一层可合成性与成药性硬约束，并保留人工复核接口。
具体做法分三段：一是用条件生成模型（骨架约束＋药效团约束）产出候选，同时输出生成置信度而非单一打分；二是以逆合成可行性、SA评分、PAINS与毒性基团规则做批量过滤，不做加权折中，命中即剔除；三是把对接打分与短程分子动力学弛豫结合，压低对接姿态的乐观偏差。筛选端保留多样性聚类，避免同系物挤占推荐名额。
进展与下一步：
• 在一个激酶靶点的内部试点中，12万条生成分子经可合成性与成药性过滤后保留约3.1%（约3700条），聚类去重后送对接约900条，最终推荐50条进入人工评审；评审反馈已回流为下一轮生成的条件标签。
• 下一步将把ADMET预测的不确定度纳入排序，并尝试把湿实验阴性结果作为负样本做主动学习，减少同一口袋反复推荐同系物的情况。
需要说明的是，这条链路当前仍以“减少无效实验”为目标，不替代任何实验验证环节。
评论