本月实验室围绕「骨架跃迁 + 成药性前置过滤」的生成—筛选链路做了一轮收敛实验。此前把生成模型与分子对接串联时，常见问题是高打分分子集中在少数已知骨架附近，多样性不足、后续可合成性差。我们改为在生成阶段引入片段约束以保留关键药效团，在筛选阶段把类药性、溶解度与 hERG 风险作为硬门槛前置，对接打分退居二级排序，只用于同档内区分。
- 进展：在 3 个内部靶点上各生成约 5 万条候选，经约束过滤后保留 8%–12%；对接打分前 500 条经化学家复核，可合成比例由约 15% 提升至约 30%，且骨架分布明显分散。
- 下一步：对前 50 条接入自由能微扰做精排，并把过滤阈值沉淀为可按靶点复用的参数模板，同步记录每轮实验的失败原因以便回溯。
需要说明的是，上述数字来自内部回顾性靶点，尚不能外推到新靶点；该链路的定位仍是把候选空间收敛到人工可评估的规模，而非替代湿实验验证。
评论